罕见炎症性疾病对JAK抑制的一二击反应最佳

发布时间：2024-03-15 16:05:33 栏目：精选百科

导读 噬血细胞性淋巴组织细胞增多症(HLH) 是一种罕见且通常具有侵袭性的过度活跃炎症综合征，死亡率高达 40%。圣裘德儿童研究医院的科学家表明...

噬血细胞性淋巴组织细胞增多症(HLH) 是一种罕见且通常具有侵袭性的过度活跃炎症综合征，死亡率高达 40%。圣裘德儿童研究医院的科学家表明，在 HLH 模型中，抑制两种主要炎症信号蛋白的药物比单独抑制其中一种蛋白的药物效果更好。药物鲁索替尼同时抑制炎症相关信号蛋白 Janus 激酶 1 (JAK1) 和 JAK2，优于仅抑制 JAK1 或 JAK2 的其他测试药物。研究结果今天发表在《血液》杂志上。



“我们证明鲁索替尼是一种安全的治疗 HLH 的方法，可能比目前的护理标准更有效，”通讯作者、肿瘤科圣裘德癌症易感科主任、医学博士Kim Nichols说。

HLH 表现为严重且危险的过度炎症。患者的免疫系统过度产生称为细胞因子的强大免疫信号分子。这些细胞因子进一步驱动免疫反应，导致细胞持续增殖和过度激活的正反馈循环。众所周知，干扰素-γ 是一种常见的细胞因子，它利用 JAK1 信号传导引起 HLH 的过度炎症。

除了 JAK1 之外，鲁索替尼还抑制 JAK2。抑制两者可能会导致危险的血细胞计数降低，其特征是红细胞、白细胞和血小板水平降低。缺乏这些细胞会使患者分别面临贫血、感染和出血过多的危险。St. Jude 小组测试了三种不同的药物，看看单独抑制 JAK1、单独抑制 JAK2 或同时抑制两者是否会增加小鼠模型的存活率。

“我们发现，要有效治疗 HLH 模型，需要同时抑制 JAK1 和 2，”Nichols 说。“这很重要，因为针对 JAK2 具有一些潜在的副作用。然而，我们的结果进一步支持了我们对双抑制剂鲁索替尼的持续努力。”

使用鲁索替尼暂停一对有问题的 JAK 效果最佳

研究人员研究了两种模型，一种代表遗传性 HLH，通常影响婴儿和幼儿，另一种代表非遗传性疾病，影响老年患者。研究结果表明，在这三种药物中，鲁索替尼在两种模型系统中都能最大程度地提高生存率。此外，在接受鲁索替尼治疗的小鼠中，有问题的细胞因子产生减少最多。虽然鲁索替尼在两种模型中均表现良好，但 JAK1 特异性抑制剂仅提高了非遗传性疾病的生存率。JAK2 抑制剂并没有显着提高这两种模型的生存率。

“选择性 JAK1 抑制在两种 HLH 模型中都有一定程度的作用，但不如鲁索替尼，”Nichols 说。值得注意的是，尽管鲁索替尼也抑制 JAK2，但它不会降低血细胞计数，这对于确保最稳健的治疗效果似乎至关重要。

为了了解这些发现背后的机制，Nichols 和她的团队使用从遗传性 HLH 模型中获得的免疫细胞进行了 RNA 测序，这些免疫细胞是在接受 ruxolinib 或选择性 JAK1 或 JAK2 抑制剂治疗后获得的。他们观察到鲁索替尼对基因表达的影响最大，导致正常调节细胞增殖、代谢和促炎信号通路的基因表达大幅减少。

鉴于这些新数据，鲁索替尼的证据足以支持正在进行的临床试验。

将鲁索替尼纳入临床试验

在鲁索替尼出现之前，HLH 的护理标准包括使用称为依托泊苷的化疗药物进行治疗。依托泊苷，尤其是对于儿科患者，可能会产生许多不良的长期影响。Ruxolitinib 已被批准用于另一种病症，并已在小鼠和人类中证明了安全性。作为一种更有针对性的药物，它可以避免化疗带来的全身效应。

“这是我近十年来的最终目标，”尼科尔斯说。“寻找一种更好的治疗方法，无需对患有 HLH 的儿童使用具有潜在损害性的化疗药物。这些孩子没有患癌症。”

St. Jude 目前正在患者中测试鲁索替尼。“我们目前正在招募患者参加一项正在进行的临床试验，使用鲁索替尼和类固醇地塞米松治疗 HLH，”Nichols 说。“在这项试验中，依托泊苷仅用于对鲁索林尼和地塞米松反应不充分的病情最严重的儿童。HLHRUXO是一项试验，旨在了解这种双重抑制方法在治疗患者方面的有效性。”

新诊断、复发或难治性 HLH 患者可以在 St. Jude HLHRUXO：HLH 鲁索替尼疗法网页上了解有关正在进行的临床试验的更多信息，包括招募和联系信息。