发布时间：2024-03-15 16:05:31 栏目：生活
当一个孩子从自行车上摔下来并擦伤膝盖时，皮肤干细胞会立即伸出援手，长出新的表皮来覆盖伤口。但只有一些最终能够修复她的干细胞通常专门用于补充保护她身体的表皮。其他的是以前的毛囊干细胞，它们通常促进头发生长，但会响应当前更紧迫的需求，转变为表皮干细胞以支持局部等级和修复工作。为此，这些毛囊干细胞首先进入柔韧状态，在该状态下它们暂时表达毛发和表皮这两种干细胞的转录因子。
现在，新的研究表明，一旦干细胞进入这种被称为谱系可塑性的状态，它们就无法有效地发挥任何作用，直到它们选择明确的命运。在确定这一过程的关键调节剂的筛选中，维生素A 的生物活性形式视黄酸作为一种令人惊讶的变阻器出现。这些发现揭示了谱系可塑性，具有潜在的临床意义。
“我们的目标是充分了解这种状态，以便了解如何调高或调低它，”洛克菲勒的伊莱恩·福克斯 ( Elaine Fuchs)说。“我们现在对皮肤和毛发疾病有了更好的了解，以及防止谱系可塑性促进肿瘤生长的途径。”
犹豫不决的干细胞
在多种组织中观察到谱系可塑性是对受伤的自然反应和癌症的非自然特征。但轻微的皮肤损伤是研究这种现象的最佳场所，因为皮肤的外层会受到永久的虐待。当抓伤或擦伤损伤表皮时，毛囊干细胞是第一反应者。
Fuchs 和他的同事开始更仔细地研究谱系可塑性，因为它“可以作为一把双刃剑”，该论文的主要作者、Fuchs 实验室的 NIH K99“独立之路”博士后获奖者 Matthew Tierney 解释道。“这个过程对于将干细胞重定向到最需要的组织部分是必要的，但如果不加以控制，它可能会使这些组织容易遭受慢性修复状态，甚至某些类型的癌症。”
为了更好地了解身体如何调节这一过程，福克斯和她的团队在模拟伤口状态的条件下筛选了小分子，以确定它们在培养的小鼠毛囊干细胞中解决谱系可塑性的能力。他们惊讶地发现视黄酸(维生素 A 的一种生物活性形式)对于这些干细胞退出谱系可塑性，然后在体外被诱导分化为毛细胞或表皮细胞至关重要。
“通过我们的研究，首先是体外研究，然后是体内研究，我们发现了维生素 A 的一种以前未知的功能，这种分子长期以来一直被认为对皮肤和许多其他器官具有有效但常常令人费解的作用，”Fuchs 说。研究小组发现，增加或消除小鼠体内视黄酸的遗传、饮食和局部干预措施都证实了其在平衡干细胞对皮肤损伤和毛发再生的反应中的作用。有趣的是，类视黄醇本身并不起作用：它们与 BMP 和 WNT 等信号分子的相互作用影响干细胞是否应该保持静止或积极参与毛发再生。
细微差别并不止于此。Fuchs和同事还证明，毛囊干细胞参与伤口修复时，视黄酸水平必须下降——如果水平太高，它们就无法进入谱系可塑性，无法修复伤口——但如果水平太低，干细胞过于关注伤口修复，而忽视了毛发再生。
“这可能就是为什么维生素 A 对组织生物学的影响如此难以捉摸，”Fuchs 说。
维生素A占据中心舞台
视黄醇生物学长期以来仍不为人所知的一个结果是，类视黄醇和维生素 A 的应用长期以来产生了令人困惑的结果。众所周知，外用维甲酸可以刺激伤口处的毛发生长，但过量的维甲酸已被证明会阻止毛发循环并导致脱发;各种研究都记录了类维生素A对表皮修复的积极和消极影响。本研究通过将类维生素A发挥更重要的作用(掌舵调节毛囊和表皮干细胞)，使情况变得更加清晰。
“通过定义从体外干细胞形成成熟毛细胞类型所需的最低要求，这项工作有可能改变我们研究毛发生物学的方式，”蒂尔尼说。
类维生素A如何影响其他组织还有待观察。“当你吃胡萝卜时，维生素 A 会以视黄醇的形式储存在肝脏中，然后被输送到各种组织，”福克斯说。“许多接收视黄醇并将其转化为视黄酸的组织需要伤口修复并利用谱系可塑性，因此看看我们的发现对皮肤的影响有多大将是很有趣的。”
福克斯实验室还对类维生素A如何影响癌症(特别是鳞状细胞癌和基底细胞癌)中的谱系可塑性感兴趣。“癌症干细胞永远不会做出正确的选择——它们总是做一些不寻常的事情，”福克斯说。“当我们研究多种类型干细胞的这种状态时，我们开始意识到，当谱系可塑性不受控制时，它是导致癌症的关键因素。”
基底细胞癌的谱系可塑性相对较小，且侵袭性远低于鳞状细胞癌。如果未来的研究表明抑制谱系可塑性是控制肿瘤生长和改善预后的关键，那么类维生素A可能在治疗这些癌症中发挥关键作用。
“抑制谱系可塑性可能可以改善预后，”福克斯说。“直到现在，这还没有引起人们的关注。现在调查这是一个令人兴奋的前沿。”
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