发布时间：2024-04-02 15:09:06 栏目：精选百科
纤维板层癌 (FLC) 是一种罕见的肝癌，如果不及早通过手术治疗，预后较差。这种疾病是由产生融合蛋白的单一基因突变引起的。圣裘德儿童研究医院和田纳西大学健康科学中心的科学家发现了一种免疫细胞蛋白，可以靶向并引发 FLC 的破坏。科学家发现 FLC 患者体内天然存在的 T 细胞具有独特的识别融合蛋白的能力。这些细胞为开发新型 FLC 免疫治疗方法提供了基础。研究结果发表在今天的《细胞报告医学》杂志上。
融合蛋白是由将两个不同基因连接在一起的 DNA 损伤产生的。有时，杂交基因会产生融合蛋白，帮助细胞癌变。所有 FLC 肿瘤都是由DNAJB1和PRKACA基因融合驱动的，在 90% 以上的 FLC 患者中，这两个基因发生在基因组的同一位置。由于正常细胞中不存在这种融合蛋白，因此免疫系统应该能够找到它并摧毁含有融合蛋白的癌细胞。然而，这个概念依赖于 T 细胞识别融合蛋白并对其做出反应。 St. Jude-UTHSC 团队发现了两种罕见的 T 细胞可以做到这一点。这一发现展示了一种新型治疗方法的概念验证。
“我们使用患者的 T 细胞受体，引导 T 细胞通过融合蛋白杀死肿瘤细胞，”圣裘德生物医学科学研究生院的Allison Kirk 说。 “这种方法在小鼠模型中效果非常好。”
FLC 的新治疗方法
T 细胞是一种白细胞，可以发现并杀死体内受感染的细胞或癌细胞。这些免疫细胞利用 T 细胞受体找到目标，T 细胞受体引导细胞找到肿瘤上的一种特定蛋白质，类似于执法部门使用面部识别来寻找罪犯。引起 FLC 的融合蛋白是体内一种难以识别的危险逃逸蛋白。
60-80%的病例中，FLC肿瘤无法通过手术切除，即使治疗后，疾病也会复发，患者在10年内死亡。除了手术之外，不存在有效的治疗方法，这促使科学家们寻找新的方法。当科学家将识别融合蛋白的 T 细胞受体放入患有 FLC 样肿瘤的小鼠的数百万个 T 细胞中时，他们注意到肿瘤大小显着减小，并且所有表达融合蛋白的癌细胞都被消除了。从本质上讲，研究人员用免疫“执法”淹没了肿瘤，这是准备好寻找谁的知识：融合蛋白。
在人类中，一种称为 T 细胞受体转基因 (TCR-T) 免疫疗法的类似方法将采用患者自身的 T 细胞并添加融合蛋白特异性 T 细胞受体。然后，修饰后的 T 细胞被送回患者体内，在那里它们可以寻找并摧毁肿瘤。
寻找增强抗融合蛋白免疫力的方法
该研究还证实，对融合蛋白产生自然免疫反应是可能的，即使这种反应很少见。事实上，科学家们只发现了两种对融合的自然 T 细胞反应。面对这种罕见情况，研究人员试图从这两种受体中推断出其他受体可能是什么样子。
“一旦我们看到了一些 T 细胞受体看到抗原的例子，我们通常就可以预测其他例子，”圣裘德宿主微生物相互作用系的资深共同通讯作者Paul Thomas博士说。 “我们发现这两种受体看起来一点都不像，也不像我们在病人身上看到的任何其他东西。所以，他们都是独一无二的。”
如此罕见的结果表明，科学家不太可能找到针对先前存在的肿瘤的另一种自然反应。托马斯说：“我们测试了许多其他患者，但只发现了两种 T 细胞反应，而且都来自同一名患者。” “这是一个非常罕见的回复，所以我们很幸运能找到它。”
目前尚不清楚 FLC 最有效的治疗方法是什么，但找到 T 细胞能够对融合做出反应的单个个体开辟了新的机会。
“最终，我们只发现一名患者对 FLC 融合蛋白产生免疫反应，”托马斯说。 “但这可能足以推动我们进入下一阶段，开发更有效的 FLC 治疗方法。”
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